Legends of Runeterra es un juego de estrategia donde cada jugador comienza el juego con una mano de cuatro cartas elegidas al azar de su mazo, un nexo de 20 de salud y sin maná. Cada jugador también tiene la opción de intercambiar cualquiera de las primeras cuatro cartas que sacó por una carta diferente extraída al azar de su mazo antes de que comience el juego. Los jugadores deben gastar gemas de maná para poder jugar a las cartas. Las cartas de unidad se pueden colocar una vez más para atacar o defender después de ser jugadas.

Si ninguna otra carta bloquea el ataque, la carta atacante golpeará el nexo del jugador enemigo e infligirá un daño igual a su estadística de poder. Una colisión entre las dos cartas causará su correspondiente daño si una carta atacante defiende con éxito contra una carta bloqueadora. También se incluye una estadística de salud en cada tarjeta. La tarjeta se destruye si la cantidad de daño recibido excede o es igual a la estadística de salud. La carta atacante no sufre ningún daño cuando golpea un nexo enemigo. Reducir a cero los puntos de salud del nexo del oponente es el objetivo del juego.