Legends of Runeterra se juega 1v1. Cada jugador comienza el partido con una mano de cuatro cartas seleccionadas al azar de su mazo de cartas, un nexo de 20 puntos de vida y cero maná. Antes de que comience el partido, cada jugador también tiene la opción de cambiar cualquiera de las primeras cuatro cartas que robaron por cartas diferentes al azar de su mazo.

Después de que concluye esta fase previa al juego, ambos jugadores reciben una gema de maná, un jugador recibe la ficha de ataque y el otro recibe la ficha de defensa. Solo el jugador con la ficha de ataque puede atacar durante esta ronda. Después de cada ronda, las fichas cambian entre jugadores, y cada jugador roba una carta aleatoria de su mazo. A medida que aumenta el número de rondas, también lo hace el número de gemas de maná que recibe cada jugador, hasta un máximo de 10. Al final de cada ronda, cualquier maná no utilizado se convierte en maná de hechizos, hasta un máximo de tres. Este maná solo se puede usar para lanzar cartas de hechizo.

Para jugar cartas, los jugadores deben gastar gemas de maná. Una vez jugadas, las cartas de unidad (Campeones y Seguidores) se pueden colocar una vez más para atacar o defender. Al atacar, si no hay bloques de cartas opuestos, la carta golpeará el nexo del jugador enemigo, causando un daño igual a su estadística de poder. Si la carta atacante se defiende contra una carta de bloqueo, las dos cartas chocarán, causando sus respectivos daños. Cada carta también tiene una estadística de salud. Si el daño recibido es mayor o igual que la estadística de salud de la carta, se destruye. Golpear a un nexo enemigo con una carta no causa daño a la carta atacante. El objetivo del juego es llevar el nexo del oponente a cero puntos de vida.